基因检测辅助诊断罕见病：Klinefelter（克氏综合征）案例分享

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人类繁衍生息和生长发育都离不开遗传物质的传递和表达。染色体是人类遗传物质的主要载体，它由具有特定遗传信息的DNA片段（基因）与蛋白质共同构成。

一个体细胞中全部染色体按大小、形态特征顺序排列所构成的图像称为染色体核型。现已普遍认识到人正常细胞有46条染色体，它们成对出现，共23对，每一对中的两条染色体一条来自父亲，一条来自母亲。科学家对这23对染色体进行了编号，其中1-22号为常染色体，第23对即23号染色体为性染色体。性染色体决定了一个人的性别：男性为XY，女性则为XX。正常人染色体核型46,XX或46,XY中46为染色体的条数，XX或XY表示其性别。

不过，也有许多染色体数目异常的情况发生，其常出现在性染色体上，如比正常人多一条性染色体即47条的XYY和XXY案例，比正常人少一条性染色即45条的X案例，不太常见的比正常人多2条性染色体即48条的XXYY案例等。小编前阵子就遇到一47,XXY的病例。有一个8月龄男宝宝因发育迟缓、呼吸系统及内分泌系统疾病等原因至医院就诊。因未能明确病因，接诊医生对儿童内分泌系统疾病相关基因进行了高通量测序，结果发现X染色体存在异常，即检测到X染色体上基因片段重复，该重复区域基本覆盖整条X染色体。

正常男性为22对常染色体及一条X染色体、一条Y染色体，而该患者检测到了X染色体上1838个基因重复，因此高度怀疑该患儿多了一条X染色体。后经染色体核型分析结果为47,XXY，即共47条染色体，比正常男性多了1条X染色体，被诊断为Klinefelter（克氏综合征）。

上图：Klinefelter综合征（47,XXY）核型分析结果

Klinefelter（克氏综合征），又称先天性睾丸发育不全、原发小睾丸症、XXY综合征等，是指与正常男性核型（46,XY）相比，增加至少一条X染色体的染色体异常，是人类最常见的染色体异常。其80-85%已报道的病例核型为47,XXY，在男性新生儿中发病率为1/800。主要临床表型为身材高大，第二性征发育异常，不孕和男性乳房发育等，部分患者出现学习障碍和语言表达能力受限。

此案例结合患者临床指征，采用高通量测序技术（High-throughput sequencing）检测发现X染色体异常后，经染色体核型分析最终确诊Klinefelter（克氏综合征）。

高通量测序又称下一代测序（Next-generation sequencing，NGS），能一次对几十万到几百万条DNA分子进行序列测定，因其通量大、检测基因覆盖面广、敏感性高等优点，现已广泛应用于科研和临床，如寻找疾病的候选基因、揭示基因突变对疾病的影响等。在罕见病的诊疗过程中， 针对临床表现复杂、不典型但高度怀疑罕见病表型的人群、未明确候选致病基因的病例或具有某些疾病家族史的家系，同样可借助高通量测序进行全面基因分析，辅助临床判断，为多种罕见病的临床指导、遗传咨询等提供依据。