动辄大几千的甲状腺癌基因检测，到底有啥用？

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随着居民健康意识的提高、检测技术的进步以及社会环境、生活习惯和饮食结构的变化，无论是甲状腺结节还是甲状腺癌，患病人数都呈现上升趋势。流行病学调查显示，甲状腺结节的总体患病率已经达到15.7%。在2021年发表的《2015年中国癌症发病与死亡统计报告》中，甲状腺癌的发病率位居所有恶性肿瘤的第7位，其中女性甲状腺癌发病率位居女性所有恶性肿瘤的第4位。随着发病人数的增长，针对甲状腺癌的检测手段更是不断进步，其中就包括基因检测（分子检测）。但是对于动辄大几千的检查，相信不少病人还是抱有一定的顾虑--到底能解决什么问题，非做不可吗？希望这篇文章能带给你一个初步的认知。

对于一个占位性病变，比较常用的诊断方式是对肿物进行活检，若在显微镜下找到癌细胞就可以确诊为恶性肿瘤（通俗说的癌症）了。甲状腺细针穿刺活检（fine-needle aspiration, FNA）便是甄别甲状腺结节良恶性的最常用方式，其病理诊断标准按照Bethesda系统分为6类：

Ⅲ~Ⅴ类分别是“意义不明”和“可疑”，其不确定性的诊断往往给临床带来挑战。例如，临床工作中也偶有切除“意义不明”或者“可疑”结节后，最终结节病理报告其为良性的情况。遇到这种穿刺活检分类不明确的情况，甲状腺癌分子标记物的检测就派上用场了，可以进一步对结节进行评估，如：

（1）BRAF：在 FTC 中较少突变，在良性结节罕见突变，BRAF 突变甲状腺结节恶性风险达到 99.8%。

（2）RET/PTC ：研究显示，RET/PTC 重排对 Bethesda Ⅲ类结节恶性诊断率为 60%，无假阳性存在。

（3）TERT突变：在良性结节中比较罕见。

（4）P53：在正常甲状腺 组织以及甲状腺滤泡腺瘤、慢性甲状腺炎等良性病变中未检出突变型 P53。

为选择治疗方式提供更多证据支持

1. 积极观察

根据中国临床肿瘤学会（CSCO）2021年分化型甲状腺癌诊疗指南，低危微小甲状腺乳头状癌（低危PTMC）可以选择积极观察。随着研究的进展，基因变异作为筛选低危病例的指标逐步得到认可，建议若存在BRAF和/或RAS合并TERT、PIK3CA、TP53 等变异时，即使符合目前低危PTMC的范畴，亦不推荐积极观察。

符合上述条件可被定义为低危PTMC

2. 手术方式选择

外科手术是治疗甲状腺癌的主要方式，而对于部分分化型甲状腺癌（DTC），是选择单侧甲状腺切除还是全部甲状腺切除、是否预防性行中央区淋巴结清扫术还存在争议。共识推荐对于未发现淋巴结转移及远处转移（cN0M0）的患者可结合基因检测结果进行个体化的手术范围选择，具体可见下图：

3. 放射性碘治疗

对于有适应症的患者，术后放射性碘治疗是分化型甲状腺癌的重要治疗方式，可减少复发和延长生存期。随着研究的发展，有学者认为基因检测可评估DTC对放射性碘的敏感性，指导治疗的选择和剂量调整，并预测疗效。比如有文献报道，BRAF、TERT突变与甲状腺癌碘抵抗或碘难治密切相关，相关基因突变的患者可能需要使用更高的放射性碘剂量。

4.甲状腺癌靶向治疗

是难治性或晚期甲状腺癌的重要治疗方式，能减轻患者的症状并延长生存期。基因检测筛选靶点，可以指导靶向药物的选择。

已在美国被FDA批准上市用于治疗复发难治性甲状腺癌及晚期无手术机会甲状腺癌的靶向药物

遗憾的是，美国FDA已经批准上市可用于治疗复发难治性甲状腺癌及晚期无手术机会甲状腺癌的靶向药物，中国仅有2款上市。

用于预后风险的评估，看是否需要更加密切或全面的监测

相关的基因突变，特别是多基因突变往往提示甲状腺癌的预后更差。如：

（1）BRAF突变: 与肿瘤复发相关，联合其他基因（如 TERT、PIK3CA、 TP53 等）突变，预示甲状腺癌具有更高的恶性风险。

（2）TERT突变：在DTC（分化型甲状腺癌）中的发生率为10%~15%，在 PDTC（低分化甲状腺癌）和ATC（未分化甲状腺癌）中为 40%~45%，与BRAF突变共存时，PTC侵袭性及复发风险显著增加；在RAS突变共存时与FTC复发、死亡率升高相关。

（3）TP53基因突变：与甲状腺癌去分化有关，提示预后不良。在各种侵袭型较强 的FVPTC（滤泡亚型乳头状甲状腺癌）中常见，在PDTC和ATC中突变更加频繁。

判断是遗传性MTC还是散发MTC？

MTC（甲状腺髓样癌）来源于滤泡旁细胞，其中遗传性MTC占20%~25%，属于常染色体显性遗传病，其遗传基础为RET基因点突变。推荐伴有遗传性MTC背景的人群进行基因检测筛查，以指导早期诊断、预防性甲状腺切除和靶向药物的选择。不同的突变位点导致侵袭性不同，影响预防性手术时间和术后管理方案制定。

文献推荐遗传性MTC根据RET突变密码子于不同的年龄进行预防性甲状腺切除

总体而言，甲状腺癌的基因检测具有进一步区分可疑甲状腺结节性质、协助指导甲状腺癌个性化治疗方案的制定或药物选择、协助预测患者预后、鉴别遗传性髓样癌等作用，在指导甲状腺癌诊治和改善患者预后上的作用越发重要，术前有条件的患者（不差钱的人）可选择进一步完善癌基因的检查。

至于该做什么基因？专家共识里建议选择包含：BRAF、KRAS、NRAS、HRAS、TERT、PIK3CA、TP53、RET、PAX8/PPARγ、AKT1、PTEN、 CTNNB1、NTRK、ALK、EIF1AX 等具有重要临床意义的基因项目。