癌症全基因组分析，发现58个新的、罕见突变特征

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新一代测序技术（NGS）和计算分析的爆炸性进展，使得探索大多数癌症的突变特征成为可能。尤其是凭借全基因组测序（WGS）方法，可全面探索所有类型的癌症基因改变，从而帮助我们更好地理解整个过程中的癌症基因组变异和突变特征。

近日，由剑桥大学医院（CUH）Serena Nik-Zainal 教授领导的科学家团队，在一项该领域最大规模的研究中分析了12,000多名癌症患者的全基因组序列，揭示出以前未报道的癌症突变特征，包括肿瘤特异性罕见特征。

该团队还发现了 58 个新的罕见突变特征，表明对于癌症还有一些我们尚未完全了解的发生原因。此外，这项成果的发现还展示了每种癌症类型中常见与罕见的突变特征，而且还强调了如何利用这些发现来增强个性化的癌症诊断与治疗。

4月22日，相关成果以Substitution mutational signatures in whole-genome–sequenced cancers in the UK population为题发表在最新一期Science杂志上。

剑桥大学研究助理、论文第一作者Andrea Degasperi博士说：“全基因组测序为我们提供了导致每个人癌症的所有突变的全貌。每种癌症都有数千个突变，我们拥有前所未有的能力来寻找患者的共性和差异，在此过程中，我们发现了 58 个新的突变特征并拓宽了我们对癌症的认识。”

癌症基因组学开启全新视角

在全球范围内，癌症已经成为70岁之前人类死亡的最主要原因。2020年，全球癌症负担估计为1930万新病例和1000万人死亡病例。

过往研究已经表明，癌症患者的基因组是一个高度基因突变的扭曲融合，自受精卵受孕以来，已经发生了数千个基因畸变。可以说，每一个癌症患者的基因突变特征，都提供了该患者所经历的基因损伤和修复过程的个人历史。

如果对癌症基因组进行全面检查，或许可以揭示许多癌症发生原因的见解。比如提供有关患者过去是否曾接触过会导致癌症的环境线索，例如吸烟、紫外线暴露或体内细胞故障。

近年来随着现代测序技术的发展，基因组测序的规模和速度得到了飞跃，这也使得通过全基因组测序（WGS）方法为癌症基因组提供全方位的视角，成为可能。

除了少数致病驱动突变之外，WGS 还允许探索描述肿瘤发生过程中出现的过程突变的全貌，从而产生肿瘤的突变特征，而肿瘤突变特征提供了有关历史环境暴露的线索，也突出了途径缺陷的潜在靶标。

目前，癌症基因组图谱(TCGA)、国际癌症基因组联盟(ICGC)和Hartwig医学基金会(HMF)的大量努力，已经极大地促进了癌症基因组学的发展，也展示了实时获取癌症基因组数据对于患者和科学界的获益。

作为剑桥大学基因组医学和生物信息学教授、CUH临床遗传学名誉顾问， Serena Nik-Zainal表示，识别突变特征很重要的原因是因为它们就像犯罪现场的指纹，有助于查明癌症的罪魁祸首。一些突变特征也具有临床或治疗意义，它们可以突出可能被特定药物靶向的异常，或者可能表明个体癌症中潜在的“阿喀琉斯之踵”。

揭示癌症常见突变特征和罕见特征

在这项最新研究中，来自剑桥大学和剑桥大学医院的科学家团队，分析了英国国家卫生服务（NHS）基因组医学中心招募的全基因组测序癌症患者数据，发现了有关癌症原因的线索“宝库”。

这项研究的基因组数据由 100,000 Genomes Project（100kGP）提供，该项目是一项英格兰范围内的临床研究计划，旨在对大约 85,000 名患有罕见疾病或癌症的患者的100,000个全基因组进行测序。

值得注意的是，100,000基因组计划中的12,222个样本数据集，包含每种器官类型的数百个样本，这使得能够检测到存在于每个器官集合中不到1%的稀有特征。而且其癌症全基因组序列数量比之前的主要癌症测序项目加起来的数量还要多。

“由于来自英格兰各地患者和临床医生的样本的慷慨贡献，我们能够对超过12,000个癌症基因组进行专业分析。我们还创建了FitMS，这是一种基于计算机的工具，可帮助科学家和临床医生识别癌症患者的新旧突变特征，从而可能更有效地为癌症管理提供信息。”Serena Nik-Zainal说。

作为100kGP的一部分，研究人员对12,222 名患者进行了 WGS突变特征分析，在每个器官中独立地鉴定了单碱基取代（SBS）和双碱基取代（DBS）特征。并利用这个异常庞大的队列，开发了一种方法来增强对罕见、低频诱变过程的常见突变过程的区分。

之后，研究人员通过对来自两个公开可用队列的数据进行独立分析来验证他们的发现：来自国际癌症基因组的3001例原发性癌症数据集，和来自Hartwig医学基金会的3417例转移性癌症数据集。虽然研究结果验证了许多先前报道的突变特征，但分析还确定了以前未知和更稀有的突变，在当前的突变特征数据集中添加了40个单碱基和18个双碱基替换特征。

英国癌症研究中心首席执行官Michelle Mitchell表示，这项研究显示了全基因组测序在提供有关癌症可能如何发展、其表现如何以及哪些治疗方案最有效的线索方面的强大功能。

英格兰基因组学首席科学官Matt Brown教授说：“突变特征是充分利用WGS潜力的一个例子。我们希望利用本研究中发现的突变线索，将其应用到我们的患者群体中，最终目的是改善癌症患者的诊断和管理。”