盘点已上市的罕见病基因治疗药物

---

罕见病是指那些发病率极低的疾病，又称“孤儿病”，80%的罕见病由遗传变异所引起，多为单基因遗传病，包括苯丙酮尿症，地中海贫血，成骨不全等。传统的小分子药物只能通过减缓临床症状来发挥作用，并不能治愈疾病。相比之下，基因治疗是通过基因层面对疾病进行根治，杜绝长期治疗。

基因治疗（Gene therapy）是通过修复致病基因，或者导入正确基因从而达到治疗效果的一种手段。

根据基因治疗药物使用方式，可分为体内治疗和体外治疗。

 

体内基因治疗

将载体（通常是病毒）引入患者体内，然后通过将遗传物质（例如缺失的蛋白质）传递到患者的细胞中来实现所需的生物学效应。

 

体外基因疗法

例如CAR-T疗法，患者自己的细胞（自体）或健康供体细胞（异基因）使用载体在体外（离体）进行修饰，以表达特定的蛋白质，例如嵌合抗原受体。

体内基因治疗和体外基因治疗

在具体应用上，基因治疗技术主要分为以病毒为载体的【基因递送技术】和【基因编辑技术】两大类。

【基因递送技术】可以采用导入正常基因，以缓解自身有缺陷的相关基因，或导入致病基因的抑制性序列如（iRNA、shRNA等）降低致病基因翻译或转录水平等策略。

【基因编辑技术】则主要以锌指核酸酶（zinc finger nuclease, ZFN）、转录活化因子样受体核酸酶（tranion activator-like effector nuclease,TALEN）和成簇的规律间隔短回文序列重复（clustered regulatory intersoaced short palindromic repeat,CRISPR）-CRISPR相关蛋白(Cas)三类技术为代表，可实现对于目的基因的校正、敲除和增加。目前对于体外/体内两种治疗策略的安全性考虑核心因素有所不同，体外治疗侧重基因组整合过程中造成插入突变的风险，体内疗法则关注病毒输注所造成的过度免疫反应。

A：CRISPR-Cas9基因组编辑的机制

B：人类基因修饰疗法的策略

C：传统基因治疗与使用 CRISPR-Cas 技术的基因组编辑

来源：Baker C, Hayden MS. Gene editing in dermatology: Harnessing CRISPR for the treatment of cutaneous disease. F1000Res. 2020;9:281. Published 2020 Apr 23. doi:10.12688/f1000research.23185.2

除此之外，质粒DNA、裸DNA等也可通过非病毒基因递送方式，诸如显微注射、基因枪或者脂质体、纳米颗粒等。但这种方式可使用的组织/细胞较为局限，目前转染效率较低，相关载体依然在不断开发中。

在越来越多的药物被应用于临床之前，基因治疗经历了一段迅速发展时期。

基因治疗的概念在20世纪70年代初被首次提出，美国生物学家T. Friefman及R. Robin在《科学》杂志上发表文章《Gene therapy for human genetic disease》，提出了基因疗法用于遗传疾病治疗的假设。

1980年，Martin Cline进行了第一次修改人类DNA的尝试，在1989年5月进行了美国国立卫生研究院批准的第一次成功的人类核基因转移。

1990年9月，第一次治疗用途基因转移以及人类DNA首次直接插入核基因组的试验开始启动。它被认为能够治愈许多遗传疾病的治疗方法。

此后伴随一系列的探索研究，2012年欧洲批准Glybera，这是西方国家首个基因治疗产品，也是全球首个针对基因疾病的基因治疗。尽管Glylbera在商业上并不成功，但它打开了基因治疗的大门。

在随后的几年里，一些基因治疗产品陆续涌入市场，Strimvelis于2016年在欧洲获得批准，CAR-T疗法（Kymriah和Yescarta）和Luxturna分别于2017年获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准。

国内的基因治疗也在不断发展中。1991年，中国的第一个基因治疗临床试验正式开展，距离1990年美国国立卫生研究院（NIH）首次进行基因治疗仅一年。此外，中国在2003年批准了世界上第一个基因治疗产品Gendicine，这是一种具有p53的溶瘤腺病毒，用于治疗晚期头颈癌。第一个CRISPR临床试验也在中国进行。

近年来，随着对病毒载体安全性和有效性的提升以及基因编辑技术的进步，使得基因治疗已经在较多遗传性疾病中取得突破性进展，为罕见病患者的治疗带来了曙光。

目前已经获批上市的基因疗法多围绕遗传病展开，包括被批准的质粒DNA、反义寡核苷酸、小干扰RNA-脂质复合体、病毒以及遗传工程细胞治疗产品。但由于药物价格高昂，监管有待完善，竞争激烈但适应症有限，基因治疗行业在业界广泛关注的同时也伴随争议。

目前，已有19种获批上市的基因治疗药物用于罕见病的治疗。

一．体外基因疗法

 

Strimvelis：

2016年5月，由GSK公司研发的Strimvelis被欧盟批准用于治疗腺苷脱氨酶（ADA）缺乏性重度联合免疫缺陷症（ADA-SCID）儿科患者。ADA-SCID是一种非常罕见的疾病，在欧洲该疾病大约每年会影响15位患儿的健康，患有该疾病的新生儿不具备健康、健全的免疫系统功能，来自父母机体中错误的基因会影响患儿机体ADA蛋白的产生，而该蛋白是产生淋巴细胞所必需的，患者对日常感染失去抵抗力，必须生活在无菌环境中，所以该病又称之为“泡泡宝宝综合征”。

Strimvelis是一种体外基因疗法，首先从患者的骨髓中取出干细胞，通过转导将一个正常拷贝的ADA基因导入干细胞，然后采取静脉输注将干细胞重新导入患者体内，从而在体内产生ADA酶。

 

Zynteglo：

由bluebird bio公司研发的Zynteglo于2019年5月获欧盟批准上市，用于治疗输血依赖性β-地中海贫血。β-地中海贫血（β-thalassemia）是一种严重的遗传性疾病，由β-珠蛋白基因突变引起，可导致成人血红蛋白（Hb）显著降低。这会导致严重贫血和终生依赖红细胞输注，患者需要定期输注红细胞以维持足够血红蛋白水平。

Zynteglo是一款慢病毒体外基因疗法，该疗法通过慢病毒载体，把正常的β-珠蛋白基因（βA-T87Q-珠蛋白基因）的功能性拷贝导入到从患者体内取出的造血干细胞中，再将这些基因修饰的自体造血干细胞回输到患者体内，一旦患者拥有正常的βA-T87Q-珠蛋白基因，他们就有可能产生正常的HbAT87Q蛋白，即可有效降低或消除输血需求。这是一种一次性疗法，旨在取代终身输血和终生药物，适用于12岁及以上的患者。

 

Skysona：

2021年7月，由bluebird bio公司研发的Skysona获欧盟批准上市，用于治疗早期脑肾上腺脑白质营养不良（CALD）。CALD是一种发生在儿童时期的罕见神经退行性疾病，可迅速导致进行性、不可逆转的神经功能丧失和死亡，这类患者主要为存在ABCD1基因突变的十八岁以下患者群体。

Skysona是第一个也是唯一一个用于治疗早期脑肾上腺脑白质营养不良（CALD）的一次性基因疗法。其可以利用慢病毒载体，将功能性的ABCD1基因片段导入患者自身的造血干细胞中，使患者细胞可以产生功能性的ALDP蛋白，从而清除堆积的VLCFA。

 

Libmeldy：

2020年12月21日，英国基因疗法公司Orchard Therapeutics宣布，欧盟委员会（EC）已授予Libmeldy (atidarsagene autotemcel) 编码芳基硫酸酯酶-A[ARSA]的冻存自体CD34+细胞 完全（标准）营销授权，被批准用于治疗早发性异染性脑白质营养不良（Early-Onset Metachromatic Leukodystrophy，MLD）。MLD是一种非常罕见、严重、危及生命的人体代谢系统遗传疾病，以ARSA基因的双等位基因突变为特征，导致ARSA酶活性降低，硫苷脂在大脑和身体其他部位（包括肝脏、胆囊、肾脏和/或脾脏）积聚。随着时间的推移，神经系统受损，导致神经系统问题，如运动、行为和认知退化、严重痉挛和癫痫发作。MLD患者会逐渐丧失活动、说话、吞咽、进食和看东西的能力。

Libmeldy是一款基于慢病毒体外基因修饰的自体CD34+细胞的基因疗法。临床数据显示，单次静脉输注Libmeldy可以有效地改变早发型MLD的病程。

二．基于病毒载体的体内基因疗法

 

Glybera：

由uniQure公司研发的Glybera于2012年在欧洲获批上市，用于治疗脂蛋白脂酶缺乏(lipoprotein lipase deficiency )。脂蛋白脂酶缺乏(lipoprotein lipase deficiency )病症十分罕见，每百万人中约有一到两例患者，这种症状极易引致急性胰腺癌甚至会导致患者死亡。

Glybera（alipogene tiparvovec）是一款基于AAV为载体的基因治疗药物，该疗法以AAV作为载体，将治疗基因LPL转导入肌细胞，从而使相应的细胞能够产生一定数量的脂蛋白脂酶，起到缓解疾病的作用，该疗法，一次给药长期（药效可持续多年）有效。该药物于2017年退市，其退市原因可能与定价太高、市场需求受限两大因素有关。该药物平均一次疗法费用高达100万美元，上市至今只有一位患者购买使用过，虽然医疗保险公司对其报销了90万美元，但对于保险公司而言这也是较大的负担。此外，该药物针对的适应症过于罕见，发病率约为1/100万而且误诊率较高。

 

Luxturna：

由Spark Therapeutics公司研发的Luxturna于2017年获FDA批准上市，之后于2018年在欧洲获批上市，用于治疗Leber先天性黑蒙2型（LCA2）的患者，这是一种由RPE65基因突变引起的遗传性视网膜疾病（IRD），导致出生时视力严重受损，然后缓慢进行性视网膜光感受器变性。

Luxturna是一款基于AAV的基因疗法，给药方式是视网膜下注射。该基因疗法以AAV2作为载体，将正常RPE65基因的功能性拷贝导入患者视网膜细胞，使相应细胞细胞表达正常的RPE65蛋白，弥补患者RPE65蛋白缺陷，从而改善患者视力。

 

Zolgensma：

2019年5月24日，美国FDA批准首个基因治疗产品Zolgensma用于治疗小于2岁SMA儿童。SMA是由存活运动神经元1（SMN1）基因突变引起的罕见遗传性疾病。该基因编码存活运动神经元（SMN）蛋白，这是一种遍布全身的蛋白质，对于称为运动神经元的特异神经细胞的维持和功能至关重要。大脑和脊髓中的运动神经元控制整个身体的肌肉运动。如果没有足够的功能性SMN蛋白，那么运动神经元就会死亡，导致衰弱且通常致命的肌肉无力。

Zolgensma是一款基于AAV载体的基因疗法，该款药物是全球唯一一款获批上市的脊髓性肌萎缩症一次性治疗方案，此基因疗法用scAAV9载体经静脉输注将正常SMN1基因导入患者体内，产生正常的SMN1蛋白，从而改善运动神经元等受累细胞的功能。

三．小核酸药物

 

Macugen：

2004年12月28日，FDA宣布，批准注射剂Macugen用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性。Macugen是一款聚乙二醇化的修饰性寡核苷酸药物，该产品能够靶向结合血管内皮生长因子（VEGF165亚型），给药方式为玻璃体内注射。

 

Kynamro：

美国食品药品管理局（FDA）于2013年1 月 29 日宣布批准注射用胆固醇药物 Kynamro用于辅助治疗高胆固醇疾病纯合子家族性高胆固醇血症 (HoFH)，以降低体内低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），载脂蛋白B（apo B），总胆固醇（TC）和非高密度脂蛋白胆固醇（非HDL-C）的水平。

Kynamro是一款反义寡核苷酸药物，是一种以人类apo B-100 mRNA为靶点的反义寡核苷酸。Kynamro的给药方式为200mg皮下注射，每周1次。

 

Spinraza：

2016年12月，用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的Spinraza获FDA批准上市。Spinraza （nusinersen）是一款反义寡核苷酸药物，Spinraza通过与SMN2外显子7的剪切位点结合，能够改变SMN2基因的RNA剪切，进而增加全功能性SMN蛋白的生产。

 

Exondys 51：

首个获批治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的药物Exondys 51于2016年9月获得FDA批准上市。Exondys 51是一款反义寡核苷酸药物，该反义寡核苷酸可以与DMD基因的pre-mRNA 51号外显子位置结合，导致在形成成熟mRNA后，51号外显子部分被切除，从而部分修正mRNA读码框，帮助患者合成一些有一定功能形式的相对正常蛋白短一点的抗肌萎缩蛋白，从而改善患者症状。

 

Tegsedi：

2018年7月，由Ionis Pharmaceuticals公司研发的Tegsedi获欧盟批准上市，用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(hATTR)。hATTR是一种罕见的进展性、系统性、致死性遗传性神经疾病，是由于TTR淀粉样蛋白异常形成和聚集并沉积在全身多个器官和组织，包括周围神经、心脏、肠道、眼睛、肾脏、中枢神经系统、甲状腺和骨髓。在这些组织和器官中，TTR淀粉样沉积物的逐渐积累会导致感觉、运动和自主神经功能障碍，常常对患者生活的多个方面有致衰性作用。

Tegsedi 是首个也是唯一的 RNA 靶向疗法，每周皮下注射一次，它可以有效地降低 TTR 蛋白质的产生，为 hATTR 淀粉样变性引起的多发神经病患者提供有效的治疗。

 

Onpattro：

2018年，Onpattro在美国获批上市，同样用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(hATTR)。Onpattro是一款靶向转甲状腺素蛋白mRNA的siRNA药物，该药物通过靶向转甲状腺素蛋白（ATTR）的mRNA，降低肝脏中ATTR蛋白的产生，减少周围神经中淀粉样沉积物的积累，进而改善和缓解疾病症状。

 

Givlaari：

Givlaari于2019年11月获FDA批准上市，用于治疗年龄在12岁及以上的急性肝卟啉症（AHP）青少年和成人患者。通过特异性降低氨基乙酰丙酸合成酶1（ALAS1）信使RNA（mRNA）的升高水平而起作用，从而减少与AHP的发作和其他疾病表现相关的毒素。

 

Vyondys53：

2019年12月12日 Sarepta Therapeutics生物技术公司宣布美国食品和药物管理局（FDA）批准Vyondys 53（golodirsen），用于治疗经检测证实适合使用外显子53跳跃（exon 53 skipping）治疗的杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy，DMD）患者。

 

Waylivra：

Waylivra于2019年5月获欧洲药物管理局（EMA）批准上市，作为家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）成年患者控制饮食之外的辅助疗法，Waylivra是一款反义寡核苷酸药物，此药是全球首个获批上市用于治疗FCS的药物。

 

Leqvio：

2020年12月，由Novartis公司研发的Leqvio获欧盟批准上市，获欧盟批准上市。Leqvio 是一种用于降低低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 的小干扰 RNA (siRNA) 疗法。它的作用是提高肝脏阻止蛋白质产生的能力，这种蛋白质在保持高循环胆固醇水平方面发挥着作用。FDA 批准的适应症是作为饮食和他汀类药物治疗的辅助治疗，用于患有动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 的成年患者或需要进一步降低 LDL-C 的杂合子家族性高胆固醇血症 (HeFH) 患者。

 

Oxlumo：

2020年11月23日，美国FDA批准了Alnylam公司研发的Oxlumo的上市，用于治疗原发性高草酸尿症1型（PH1）。PH1是一种极为罕见的疾病，可影响所有年龄段人群，其特点是草酸生成过多，可导致终末期肾病（ESKD）和其他全身并发症。Oxlumo是首个被批准用于治疗PH1的药物，也是唯一一个被证明可以降低有害草酸水平的疗法。

 

Viltepso：

Viltepso于2020年8月获FDA批准上市，用于治疗DMD基因发生53外显子跳跃基因突变的杜氏肌营养不良症（DMD）。Viltepso是一种反义寡核苷酸（ASO）疗法，通过屏蔽（跳跃）抗肌萎缩蛋白（抗肌萎缩蛋白，Dys）基因中的外显子53来促进功能性抗肌萎缩蛋白的产生。