被唤醒的基因治疗与基因检测

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基因治疗的出现并不久远。1971年，一项科学实验表明，可以将DNA注射到人体细胞中以解决这些细胞中的生物学问题。1972年，一篇发表在《科学》（Science）杂志的文章中首次提出，使用基因疗法作为治疗人类遗传疾病的手段。

基因治疗首次在1972年的《科学》杂志上提出

科学家首次在临床试验中使用基因疗法则始于1980年代后期。直到1990年代初，研究人员才开始报告这些试验结果。大多数基因疗法针对的是遗传性疾病，也可以用来治疗某些癌症和病毒感染。

目前基因疗法分为两种方式。包括对患者抽血，在实验室中提取特定细胞进行基因编辑，然后将“治愈”的细胞重新注入人体，这是较为常用的方法；第二种是将基因直接靶向递送到体内，这项技术正不断发展与成熟。其他方法正超越基因治疗的原始定义，如使用CRISPR工具针对性修复基因错误，而不是替换或插入整个基因。

提取特定细胞基因编辑后将“治愈”的细胞注入人体；来源: 《Nature Communications 》Vol. 11; November 2020 (reference); Cynthia Dunbar National Institutes of Health (expert reviewer)

从0到1的成功与质疑

人类第一次尝试基因疗法是在1990年。当时美国国立卫生研究院（NIH）的研究人员治疗两名因体内缺少关键酶导致严重免疫缺陷的年轻女孩。试验原理是，首先制造出一辆工程病毒“转运车”，即把病毒体内大部分基因删去，这样既可以除去其传染性和致病性，又能腾出空间来负载人类正常基因。接着治疗基因就可搭乘工程病毒这辆“便车”进入靶细胞。杜克大学高级基因组技术中心主任 Charles Gersbach说，这种方法利用了病毒感染人类细胞的能力，同时利用病毒外壳作为特洛伊木马来传递治疗性基因“货物”。

NIH 团队抽取患者的血液来分离白细胞，然后，这些白细胞被携带治疗基因的病毒所“感染”。接下来，该团队将“感染”细胞重新注入女孩体内。在接下来的18-24个月内，每位患者都接受了12次以上的输液。虽然这次临床试验未能取得治愈成果，但可缓解症状并首次证明该方法的安全性。Gersbach评价这是“一个重要的里程碑”。

受此鼓舞，一系列基因治疗临床试验接踵而至。然而，这种乐观的局面在1999年发生了变化，基因治疗试验中出现全球第一例受试者死亡。当时，一名年仅美国18岁的男孩Jesse Gelsinger，参加了宾夕法尼亚大学一项针对鸟氨酸氨甲酰酶缺乏症的基因疗法，研究人员将这种缺失的基因与腺病毒一起输送到他的体内。4天后，Jesse体内多器官出现衰竭，并死于大规模免疫反应。几年后，研究人员报告说，一些接受免疫缺陷治疗的人患上了白血病，这是病毒随机整合入病人基因组中致癌区域的不幸结果。

研究人员也开始思考，“也许我们并没有想象般对基因治疗有充分了解”。基因治疗临床试验停滞约十年，研究人员将所有注意力转移到实验室——研究和调整病毒载体，使其更安全、更有效地到达目标细胞。

一个领域重新被唤醒

基因治疗在2010年代初重新出发。当时，美国宾夕法尼亚州和马里兰州的研究人员独立报告了治疗白血病或淋巴瘤的试验结果。通过重注入处理过的T细胞来训练并增强了患者的免疫系统，以便识别和摧毁癌细胞。

此后，美国FDA批准了几种CAR-T疗法，用于治疗某种淋巴瘤和白血病及多发性骨髓瘤。由于CAR-T细胞治疗本身并不能解决基因功能障碍，而赋予T细胞寻找肿瘤的能力，因此有人质疑该疗法是否完全符合基因治疗的条件。

另一种有争议的治疗方法是寡核苷酸疗法。该疗法并不纠正现有基因，而是使用核酸或寡核苷酸的短序列来影响基因转化为蛋白质的过程。例如Nusinersen (Spinraza)，它与中间RNA分子结合，诱使细胞制造更多脊髓性肌萎缩症患者所缺少的蛋白质。

基因治疗2.0时代

在过去十年中，基因治疗迎来了一个新时代，其定义也在不断发展。从递送健康基因，发展到自主进入细胞来精确修复基因。

尤其是CRISPR-Cas9的发现鼓舞了科研界，CRISPR-Cas9是一种细菌免疫防御工具，可检测入侵病毒的特定DNA序列，并引导酶破坏入侵病毒基因组。该工具的用途远远超出细菌：科学家发现还可以将它用于哺乳动物基因组中进行精确切割。在短短7年中，该技术已从哺乳动物细胞的体外实验发展到人体临床试验。

现在有几十家公司正在开发这种基于CRISPR的疗法。一项早期临床试验采用离体基因编辑方法来治疗镰状细胞病或相关血液疾病（亦称为β地中海贫血）患者。2021年6月，一家公司首次成功地进行了直接基因编辑试验，该试验使用纳米粒子将 CRISPR-Cas9 成分传递到肝细胞中，使罕见疾病——转甲状腺素蛋白淀粉样变性疾病相关的致病基因沉默，试图治疗该疾病。

除此之外，越来越多具有更高精度的新兴方法出现。例如，交换单个核苷酸，或在不改变DNA的情况下抑制基因表达。目前基因治疗主要集中在神经系统疾病、自身免疫性疾病和癌症等领域，科学家们正追求超越单基因疾病，治疗由多基因相互作用引起的疾病，如心血管疾病和慢性疼痛。

随着基因治疗成功缓解一些疾病，研究人员、临床医生和患者都希望能延续过去十年的进步，并将基因治疗确立为现代医学的基石。