肿瘤基因疗法一举攻克奥希替尼和免疫耐药，FDA授予新型基因疗法快速通道指定

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近日，FDA 已授予由免疫基因疗法 Quaratusugene ozeplasmia (REQORSA) 和 帕博丽珠单抗 (K药) 快速通道指定，用于组织学确认、不可切除的 III 或 IV 期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者使用帕博丽珠单抗治疗后出现疾病进展的患者。该公司预计在 2022 年第一季度启动开放标签、多中心、1/2 期 Acclaim-2 试验（NCT05062980），该试验将评估基因疗法与帕博丽珠单抗联合治疗先前免疫耐药的NSCLC患者。这是该疗法获得的第二项快速通道。早在2020年1月，REQORSA与奥希替尼联合疗法获得美国FDA授予快速通道指定，用于治疗NSCLC。2021年5月与奥希替尼联合用药获得临床研究批准用于治疗奥希替尼耐药晚期NSCLC患者。这款基因疗法究竟有何神通，能一举解决奥希替尼耐药和免疫耐药？

基因疗法——肿瘤治疗

REQORSA免疫基因疗法是基于该公司独有的ONCOPREX®纳米颗粒递送系统，ONCOPREX®纳米颗粒递送系统是一种由具有正电荷的脂质分子制成的带正电的纳米囊泡（可以特异性地靶向通常具有带负电的癌细胞），利用该递送系统将TUSC2基因（一种肿瘤抑制基因）包装并递送至目标细胞。

一旦进入目标细胞后，TUSC2基因将会表达并指导产生一种蛋白质，可以中断癌细胞复制或扩增的细胞信号传导途径，重新建立癌细胞中的程序性细胞死亡或凋亡的途径，并调节免疫反应。REQORSA还被证明可以阻止耐药性的产生。

REQORSA具有多模式作用机制，包括中断引起癌细胞的复制和增殖的细胞信号传导途径、重建癌细胞中程序性细胞死亡或凋亡的途径，以及调节针对癌细胞的免疫应答。在体外和体内同时抑制 EGFR 和 AKT 通路。当癌细胞吸收含有 TUSC2 的纳米颗粒时，它会被重新编程以死亡。

奥希替尼和免疫耐药一举攻克？基因疗法有何神通

公开资料显示，该公司预计在 2022 年第一季度启动开放标签、多中心、1/2 期 Acclaim-2 试验（NCT05062980），该试验将评估基因疗法与帕博丽珠单抗联合治疗先前免疫耐药的NSCLC患者。

该试验将招募年龄在 18 岁及以上的组织学或细胞学证明患有局部晚期或转移性 IV 期疾病的 NSCLC 患者，这些患者从先前的基于 帕博丽珠单抗/铂的化疗中获得临床益处至少 3 个月，然后随后出现进展。

该研究将分两个阶段进行，即剂量递增阶段（第 1 阶段）和扩展阶段（第 2 阶段）。试验的第一阶段将涉及 3+3 剂量递增方案，其中患者将接受高达 0.12 mg/kg 的基因治疗，并在每个 21 天的治疗周期内给予固定剂量的 200 mg 帕博丽珠单抗，基因治疗剂量分为以下 3 个剂量水平：0.06 mg/kg、0.09 mg/kg 和 0.12 mg/kg。

该试验的随机部分将评估基因疗法与帕博丽珠单抗与多西他赛联合或不联合雷莫芦单抗（Cyramza）的疗效。在第二阶段，126 名患者将按 2:1 的比例随机分配到联合治疗组与活性比较治疗组。总共 84 名患者将接受在第 1 阶段确定的推荐的第 2 阶段剂量 (RP2D) 的基因治疗，并在每个 21 天的周期内接受 200 毫克帕博丽珠单抗，直到疾病进展或无法耐受毒性。

每 21 天，随机分配到活性比较药物组的 42 名患者将接受批准剂量 75 mg/m 2 的多西他赛，直至疾病进展或根据研究者确定的不可耐受毒性。

该试验的主要结果指标包括在研究的第 2 阶段确定基因治疗的最大耐受剂量和无进展生存期。

与传统的基因治疗不同的是，REQORSA作为抗癌基因治疗，使用了一种新型的载体——携带正电的纳米囊泡，同时癌细胞通常表达负电，因此可以增强载体的靶向性，实现更精准的靶向给药。基因疗法还是比较新兴的疗法，目前大部分仍处于临床探索阶段，期待未来基因疗法能为肿瘤治疗带来更多的惊喜。