36岁高龄孕妇产前检查时基因检测发现异常，竟是结节性硬化症

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2021年，韩女士在36岁高龄如愿怀孕后为了宝宝的健康坚持定期到医院进行孕期各项常规检查。孕17周时，在临床医生的建议下抽取外周血进行了多种单基因病无创产前检测，检测结果显示TSC2基因上存在c.5024C>T致病变异 ，提示胎儿结节性硬化症高风险。
 

图1 韩女士单基因病无创产前检测结果

随后，韩女士在孕20+3周的产前超声检查中也发现了胎儿心脏横纹肌瘤，该超声异常为结节性硬化症的典型超声影像，医生高度怀疑胎儿可能罹患该疾病。

图2 胎儿心脏横纹肌瘤超声图示

为了进一步验证此次胎儿发育异常的原因，临床医生抽取羊水进行了Sanger验证，检测结果与多种单基因病无创产前检测一致，检出TSC2基因上的c.5024C>T突变 。
 

图3 羊水Sanger验证结果

综合超声异常等临床信息和无创产前单基因病检测及Sanger验证的一致结果，韩女士及其家属在充分的知情同意遗传咨询后选择了终止妊娠。

什么是结节性硬化症？

结节性硬化症 (Tuberoussclerosis，TSC) 是一种常染色体显性遗传的神经皮肤综合征，属于单基因遗传病，由TSC1和TSC2基因突变导致，60%的病例是由新发突变引起的，发病率为1/6,000~10,000，可累及心脏、颅脑、肾脏、皮肤等多个器官系统，临床表现包括面部血管纤维瘤、癫痫、智力低下等。TSC通常在出生时出现，但症状可能很隐匿或需要一定时间才能发病，使得这种疾病很难及早识别。TSC是终生疾病，并且可能会出现新的问题，患者余生都必须进行严密监测，这将给社会和患者家庭带来沉重的负担。

如何尽早对结节性硬化症进行检测？

临床上，胎儿和婴儿期心脏横纹肌瘤是结节性硬化症的典型表现。50%~60%的心脏横纹肌瘤与结节性硬化症相关。然而，胎儿心脏横纹肌瘤通常在孕20周后才被超声发现。目前临床针对结节性硬化症尚缺乏有效的早期筛查方法，产前极易漏检。

为什么要进行显性单基因病的无创产前检测？

除了结节性硬化症，目前已发现的单基因疾病多达9000多种，总体发病率占总出生缺陷的22%。而显性单基因病在单基因遗传病中占比超过一半，其中74%的显性单基因病是由新发突变导致，这类情况并非因父母遗传，受累胎儿宫内不一定有表型，或孕晚期才会出现超声异常，且大多数的疾病病情严重，如常见的胎儿软骨发育不全、致死性骨发育不全、颅缝早闭等，严重的可能会致死、致畸、致残，目前尚缺乏有效治疗手段。研究显示，新发变异的发生率会随父母亲年龄的增高而增长，尤其和父亲年龄高度相关。胎儿父母亲高龄时，进行显性单基因病的产前筛查尤为必要。