怎样看懂一份基因检测报告：给体细胞突变分个类

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这一期我们一起聊聊如何给肿瘤体细胞突变分类。为了规范变异位点的临床解读，2015年ACMG/AMP发布了遗传变异分类标准与指南，将胚系突变分为了“致病的(P)”、“可能致病的(LP)”、“意义不明确的(VUS)”、“可能良性的(LB)”和“良性的(B)”五个级别。

同样，在2017年，美国分子病理学协会（AMP）/美国临床肿瘤学会（ASCO）/美国病理学家协会（CAP）联合制定了体细胞突变变异位点解读指南，将体细胞突变等级进行了分类。国内2020年的《高通量测序技术临床规范化应用北京专家共识（第一版肿瘤部分）》也对肿瘤体系突变分类作了说明，那么具体是如何划分的呢？

我们先来了解一下胚系突变和体系突变的差异。胚系突变是来源于精子或者卵子的生殖细胞突变，可以遗传给后代；体系突变来源于非生殖细胞，是在生长发育过程中或者环境因素影响下后天获得的突变，通常只有部分细胞携带，不会遗传给后代。

两者由于其来源的差异，在解读时的侧重点也会有所区别。胚系变异的解读侧重于对特定疾病变异的致病性或疾病的因果关系，而体细胞变异的解读则侧重于它们对临床治疗的影响，包括靶向治疗、耐药监测、预后判断等。

体细胞突变在解读时可分为两大部分：证据等级划分和临床意义分级。

证据等级划分

证据等级划分包括体细胞变异在不同癌种中对应的药物敏感性、对特定肿瘤的诊断及预后的价值，这三个方面。

临床证据的来源决定突变位点分级，证据来源包括肿瘤特异性公共数据库(如COSMIC、cBioPortal、My Cancer Genome、Personalized Cancer Therapy、Clinical interpretations of variants in cancer、oncoKB等)、临床试验数据库(如ClinicalTrials.gov、中国临床试验注册中心、EudraCT等)及肿瘤相关指南(如NCCN指南、ESMO指南、CSCO指南等)。

根据证据来源，可将其分为以下4个等级：

A级：美国FDA批准靶向治疗药物相关突变位点（特定肿瘤）或者是临床诊疗指南中治疗、诊断或者预后判断相关突变位点（特定肿瘤）；

B级：基于证据充分临床研究基础上专家共识认为与靶向治疗、某一疾病诊断或者预后相关的突变位点；

C级：美国FDA批准靶向治疗药物相关突变位点（不同肿瘤）或者是临床诊疗指南中治疗、诊断或者预后判断相关突变位点（不同肿瘤），即非适应证的用药，临床试验的入组标准或者基于多个小规模研究表明具有指导诊断和预后判断的意义；

D级：临床前研究表明可能有治疗指导意义，或者在小规模研究、多个病例报道（非共识）中表明该突变（或者和其他标志物联合）具有指导诊断和预后判断的意义。

临床意义分级

根据上述证据等级的分类，按其临床意义的重要性可以进一步将肿瘤体细胞突变的划分为4个等级：

I级，具有强烈临床意义的变异(A级或B级证据)；

II级，具有潜在临床意义的变异(C级或D级证据)；

III级，临床意义未明的变异：在人群数据库和肿瘤相关数据库中均没有较高的发生率；没有确定的与肿瘤相关的文献证据

IV级，良性或可能良性变异：在人群数据库中突变频率较高；没有与肿瘤相关的文献证据。

在临床实践中，I类变异和II类变异均被广泛使用，尤其是Ⅰ类变异，是临床最关注的变异类型。

目前的循证分级系统除了上述介绍的AMP/ASCO/CAP的分级系统(目前最广泛使用)，还有2018年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)发布的分子靶点临床可操作性量表(ESCAT)、纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSKCC)的精准医疗肿瘤数据库(OncoKB)证据等级规则，在此就不多做介绍。虽然分级方式不同，但是都遵循着循证、跨癌种处理等共性原则。在阅读检测报告时，要弄清证据等级的划分原则，才能更好地理解报告内容。

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